CAR-T武器库升级的策略 | BiG专栏
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医药局中人 · 03期
CAR-T无疑是肿瘤免疫治疗的神兵，但是在临床实践中，还是困难重重。升级CAR-T武器库，一直都是工艺研发和临床科学家努力的方向。今天介绍几种CAR-T增强火力的策略。
策略1：靶向多靶点
攻克免疫逃逸和异质性
CAR-T可以说是肿瘤免疫治疗中总体反应率（Overall Response Rate，ORR）最高的方案，很多临床结果ORR可达100%。但是肿瘤的高度可塑性，会适应性下调CAR所针对的靶抗原，逃逸CAR-T的杀伤作用，在治疗后期开始复发。
即使临床上最经典的，靶向CD19-CAR-T，也发现7-25%的病人治疗中，CD19会丢失（通过CD19基因突变及剪切变异等），从而复发（文献1）。早期，通过混合多个单靶点CAR-T，做成鸡尾酒来治疗。而现在多使用多靶点设计策略。
此外，肿瘤的恶性程度与其异质性极大相关。异质性肿瘤本是携带不同肿瘤相关抗原（TAA）的肿瘤细胞混合体，因而也需要多靶点治疗，以清除携带不同TAA的肿瘤细胞。
多靶点CAR-T开始应用于临床实践。例如：CD19/CD20(NCT03398967 和NCT03019055) ；CD19/CD22 (NCT03614858, NCT03593109, NCT03468153……)等。
图片来源于文献2
策略2：增加CAR-T体内持续时间
增加CAR-T在体内的持续时间，是增加和维持其治疗效用非常重要的策略。常用的方法有，增加CAR-T产品中低分化高增殖能力的T细胞亚群，如Naïve T细胞，干细胞记忆T细胞（stem cell memory T，TSCM），中枢记忆T细胞（central memory T， TCM）。选用记忆样表型CAR-T细胞治疗，已经开始临床（NCT01087294，文献5）
具体策略：
细胞采集时增加Naïve T细胞比例
细胞生产时加入蛋白激酶抑制剂，维持低分化表型（文献3）
合适比例的CD4+T细胞和CD8+T细胞（如1：1），有助于维持其扩增能力（文献4）
针对共刺激分子。共刺激分子是保障CAR-T有效性的主要策略，从第二代CAR-T开始，CAR胞内段均包含共刺激分子结构域。但是共刺激分子会降低CAR-T的体内持续时间，所以选择突变部分氨基酸，维持CAR-T持续时间（文献6）。也有采用共表达4-1BBL和CD28的装甲策略，可以延长CAR-T持续时间，降低耗竭发生。已经开始用于CD19+的血液肿瘤（NCT03085173，文献7）。
策略3：将CAR-T导向实体瘤
克服实体瘤的天然物理屏障，是CAR-T治疗实体瘤的难题。现在常用的策略有：
肿瘤局部注射是目前使用的策略，突破实体瘤薄膜屏障，同时减少非肿瘤的脱靶毒性。但是这种方法只限用于单病灶肿瘤，如果转移多病灶，显然不太适用。
共表达趋化因子/趋化因子受体，使用趋化因子，将CAR-T吸引到肿瘤局部。比如CCR4和CCR2b等。
共表达靶向肿瘤局部组成性表达蛋白（如肿瘤基质细胞的蛋白质）抗体
策略4：克服肿瘤微环境的免疫抑制
肿瘤为了躲避机体对其杀伤作用，营造了适合自己生存的环境。其中表达免疫检查点，诱导浸润淋巴细胞（TILs）耗竭，是主要手段之一;此外还会分泌抑制性细胞因子，抑制免疫细胞等。
所以针对性的策略是：
将PD-1等免疫检查点抗体工程入CAR-T细胞
共表达一系列促炎症细胞因子，激活被抑制的免疫
共表达趋化因子，吸引更多的CAR-T细胞进入肿瘤局部
人类和肿瘤的战争，也是一种军备竞赛。战胜肿瘤，我们只能不断升级武器库。当然这也是BiG成员和每一位医药局中人肩负的责任和义务。
2. Sarwish Rafiq et al，Engineering strategies to overcome the current roadblocks in CAR T cell therapy，Nat Rev Clin Oncol . 2020 Mar;17(3):147-167
3. Petersen, C. T. et al. Improving T- cell expansion and function for adoptive T- cell therapy using ex vivo treatment with PI3Kδ inhibitors and VIP antagonists.Blood Adv. 2, 210–223 (2018).
4. Turtle, C. J. et al. Immunotherapy of non- Hodgkin’s lymphoma with a defined ratio of CD8+ and CD4+CD19-specific chimeric antigen receptor- modified T cells. Sci. Transl. Med. 8, 355ra116 (2016).
5. Sabatino, M. et al. Generation of clinical- grade CD19-specific CAR- modified CD8+ memory stem cells for the treatment of human B- cell malignancies. Blood 128, 519–528 (2016).
6. Boucher, J. C. et al. Mutation of the CD28 costimulatory domain confers increased CAR T cell persistence and decreased exhaustion. J. Immunol.200, 57.28 (2018).
7. Park, J. H. et al. A phase I first- in-human clinical trial of CD19-targeted 19-28z/4-1BBL "armored" CAR T cells in patients with relapsed or refractory NHL and CLL including Richter's transformation. Blood 132,224 (2018).
专栏作者
医药局中人 || 混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。
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